州域固定形成于民国25年（1936年）。始于春秋为巴子国地；唐属归州巴东县、施州清江县、建始县；宋属归州巴东县、施州清江县、建始县及辰州、富州、高州、定州；元属归州巴东县、施州建始县、南部少数民族地区实行土司制度；明属夔州建始县，归州巴东县、施州卫军民指挥使司；雍正十三年改土司归流、置施南府，辖恩、宣、来、咸、利五县；民国17年至24年，州境部分地区先后属于巴归兴，湘鄂边和湘鄂川黔苏区，并建立了苏埃政权组织；1949年11月6日恩施县城解放，建立湖北省恩施行政区、辖8县：即恩施县、利川县、建始县、巴东县、宣恩县、来凤县、咸丰县、鹤峰县；1983年8月19日，国务院批准撤销恩施地区行政公署，成立鄂西土家族苗族自治州；1993年4月鄂西土家族苗族自治州正式更名为恩施土家族苗族自治州，辖六县二市一开发区。